15.9.2020
Hudprov ger ledtrådar om parkinson
En färsk finsk studie visar att ett proteinkinas kallat LRRK2 är överaktivt i hudprov tagna från patienter med Parkinsons sjukdom. Detta nya fynd kan hjälpa i utvecklingen av nya behandlingar och snabba upp diagnos av Parkinsons sjukdom.
I den nyligen publicerade studien undersökte forskare från Turku Bioscience Centre tillkomsten av nya proteiner i cellens proteinbyggande maskineri, ribosomerna.
De fann att proteinsyntesen var hämmad i hudceller tagna från underarmen på patienter med Parkinsons sjukdom jämfört med celler från friska donatorer i samma ålder.
Orsaken visade sig vara ett enzym som kallas LRRK2, som var aktivare i celler från patienter än i celler från friska donatorer. När forskarna behandlade patientproven med LRRK2-inhibitorer märkte de att proteinsyntesen normaliserades.
– Resultaten är intressanta för man misstänker sedan tidigare att LRRK2 bidrar till utvecklingen av Parkinsons sjukdom, men man vet inte exakt hur, säger Eleanor Coffey, artikelns huvudförfattare och forskningschef vid Åbo Akademi.
– Trots att man redan utvecklar läkemedel av LRRK2-inhibitorer för behandling av parkinson, är det ändå viktigt att förstå vad det är som LRRK2 gör i cellerna som kan bidra till sjukdomen, säger artikelns första författare, Prasannakumar Deshpande.
Ett tidigare vanligt bekämpningsmedel hjälpte till att avslöja mekanismen
Rotenone är ett tidigare använt bekämpningsmedel som kan ge människor liknande symtom som parkinson. När man undersökte hur rotenon påverkar gnagares hjärnceller fann man att ämnet hämmade proteinsyntesen och gjorde så att axonerna i dopaminproducerande nervceller förtvinade, något som också sker vid Parkinsons sjukdom.
När man å andra sidan inhiberade LRRK2 skyddades nervcellerna från verkningarna av rotenon. Dessutom var proteinsyntesen större i nervceller hos möss som saknar genen för LRRK2.
– Dessa data visar att LRRK2 har en kritisk roll i att styra proteinsyntesen, säger Coffey.
För att förstå på vilket sätt LRRK2 bromsade proteinsyntesen undersökte forskarna ett område i hjärnan som kallas substantia nigra och som påverkas i samband med Parkinsons sjukdom.
Forskarna fann att vissa checkpointer i proteinsyntesen fosforylerades i celler i gnagare som exponerats för rotenone. Fosforyleringen verkade som en signal för att stoppa proteinsyntesen. En liknande fosforylering fanns också i hudceller från patienter med Parkinsons sjukdom.
– Vi kunde visa att en inhibering av LRRK2 förhindrade fosforyleringen och förhindrade därmed också att proteinsyntesen hämmades, säger Coffey.
En hämmad proteinsyntes kan vara en biomarkör för Parkinsons
Ett betydande resultat av undersökningen var att en hämmad proteinsyntes inte gick att iaktta i prover från patienter med med multipel systematrofi, MSA.
– MSA påminner till sina symtom om Parkinsons sjukdom, men uppstår av en annan orsak och har en annan prognos, säger Coffey.
Resultaten tyder på att en hämmad proteinsyntes är kunde vara ett specifikt kännetecken för parkinson, som kunde användas som en biomarkör för sjukdomen.
– Dessutom var proteinsyntesen mera hämmad när patienterna var äldre, något som vi inte kunde se att hände i friska personer. Genom att analysera hur hämmad syntesen av vissa proteiner är kan komma att bli ett sätt att kontrollera hur långt sjukdomen framskridit, säger Deshpande.
Tidig upptäck kan ge förbättrad behandling
Forskargruppen undersöker för tillfället hundratals patientprov för att ta reda på vilka proteiners förändringar som korrelerar bäst med Parkinsons sjukdom. Man undersöker om dessa proteiner går att använda för att upptäcka parkinson redan före patienten fått motoriska symtom.
– Om det går att hitta faktorer som förutspår sjukdomen kan vara ett verktyg i screeningen av patienterna. Det skulle i sin tur hjälpa till att snabba upp utvecklingen av bättre läkemedel för patienter med Parkinsons sjukdom, säger Coffey.
Studien genomfördes på prover av personer från Finland och USA. Forskningen utfördes i samarbete med doktorerna Valtteri Kaasinen och Sirkku Peltonen vid Åbo universitetscentralsjukhus och professor Peter James vid Åbo Akademi. Projektet finansierades av Michael J. Fox Foundation och Business Finland.
Artikeln publicerades i FASEB Journal och du kan läsa den genom att klicka på denna länk: https://doi.org/10.1096/fj.202001046R